Bệnh não gan (Hepatic encephalopathy – HE) là tình trạng rối loạn chức năng não có thể hồi phục do suy chức năng gan dẫn tới rối loạn hệ thống shunt nối tĩnh mạch cửa, biểu hiện trên lâm sàng khá đa dạng từ những bất thường nhẹ của tâm thần kinh cho đến hôn mê. Cơ chế bệnh sinh của HE được cho là có liên quan tới sự ứ đọng các chất độc thần kinh có nguồn gốc từ hệ thống ruột, đặc biệt là amoniac đi qua hàng vào máu não. Bệnh não gan lộ rõ (Overt HE – Bệnh não gan độ 2,3,4) xuất hiện 30-40% ở bệnh nhân xơ gan, bệnh não gan tối thiểu (Minimal HE -MHE – bệnh não gan độ 1) có thể gặp 20-80% ở bệnh nhân xơ gan. Khi bệnh nhân đã từng xuất hiện bệnh não gan thì nguy cơ tái phát trong 1 năm là 40%, khoảng 30% bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối tử vong trong bệnh cảnh của hôn mê gan.
Bệnh não gan gây ảnh hưởng kinh tế đáng kể, đó không đơn thuần là áp lực từ chi phí quản lý hay điều trị trực tiếp (phí nằm viện, thuốc, xét nghiệm …) mà còn cần tính đến những chi phí gián tiếp phát sinh, ví dụ như bệnh nhân nghỉ làm, mất năng suất lao động, tăng nguy cơ tai nạn giao thông, ảnh hưởng tiêu cực tới cá nhân người bệnh cũng như người thân chăm sóc bệnh nhân. Những tác động này thường kéo dài nhiều năm.
Bệnh não gan tối thiểu (Minimal HE) và độ 1 thường không rõ triệu chứng lâm sàng, các bác sĩ có thể đánh giá thông qua các Test lượng giá tâm thần hoặc tâm-thần kinh để có thể phát hiện một vài thay đổi sớm về các chức năng tâm thần hoặc các kỹ năng vận động tinh tế. Các test này hiện có cập nhật qua một số app ứng dụng ngay trên điện thoại cá nhân, tuy nhiên nhược điểm là không có tiếng Việt, do đó gây khó khăn cho các bệnh nhân xơ gan tại Việt Nam có thể tiếp cận sớm. Các biểu hiện bệnh não gan độ 1 thường mờ nhạt và khó nhận biết như: thay đổi nhân cách nhẹ (hưng phấn hoặc lo âu), đãng trí, giảm tập trung chú ý, làm tính cộng và trừ chậm hay thậm chí chỉ là rối loạn giấc ngủ.
Bệnh não gan độ 2 có biểu hiện rõ hơn trên lâm sàng: lừ đừ, ngủ gà, thờ ơ, vô cảm; mất định hướng thời gian; thay đổi rõ rệt về nhân cách, hành vi không thích quen; nói líu nhíu, nói lặp; dấu run vẫy (+).
Bệnh não gan độ 3, giai đoạn đặc trưng của bệnh não gan, còn gọi hôn mê không yên lặng. Bệnh nhân có biểu hiện hay ngủ (nhưng còn có thể đánh thức được); lú lẫn (mất định hướng thời gian và không gian); nói líu nhíu nặng hơn và có thể lảm nhảm; ảo giác, hung hăng, kích động; dấu hiệu run vẫy rõ; co rút cơ, cứng cơ, run giống Parkinson, Babinsky (+), tăng phản xạ, clonus (+), nystagmus (+).
Bệnh não gan độ 4 là tình trạng hôn mê, không đáp ứng với kích thích đau; thở nhanh sâu (rối loạn chuyển hóa); hơi thở mùi gan (Fetor hepaticus); mất phản xạ, áp lực máu não tăng.
Các phương pháp điều trị Bệnh não gan hiện nay bao gồm: sử dụng các disaccharide không hấp thụ (lactulose), kháng sinh đường ruột tại chỗ (rifaximin 550mg) và L-ornithine-L-aspartate (LOLA). Các liệu pháp tiềm năng khác như: acid amin chuỗi nhánh, probiotics, chế phẩm nhặt Amoniac và chất ức chế glutaminase.
Các disaccharide không hấp thụ (Lactulose) có tác dụng thông qua 2 cơ chế chính: một là giảm hấp thu các chất chứa nitrogen thông qua tác dụng nhuận tràng đường tiêu hóa, hai là có sự tương tác với hệ vi sinh ở đại trạng tạo ra các acid hữu cơ chuỗi ngắn, các acid này có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn sinh ra amoniac và chuyển hóa amoniac thành các amoni không thể hấp thu è giảm amoniac tuần hoàn. Tuy nhiên thuốc có những tác dụng không mong muốn: tiêu chảy nặng, hạ kali, hạ natri máu, chướng bụng, đầy hơi, buồn nôn và nôn. Đáp ứng của liều Lactulose với từng cá thể cũng khác nhau tùy từng giai đoạn, nên duy trì đích đi ngoài phân sệt 2-3 lần/ngày.
Thuốc kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là Rifaximin-α 550mg, ưu điểm là kháng sinh đường uống, tác dụng tại chỗ, hấp thu tối thiểu ở ruột không ảnh hướng tới tuần hoàn toàn thân, thuốc có tác dụng giảm tác động của hệ vi khuẩn đường ruột, bao gồm các nhóm vi khuẩn sinh amoniac. Rifaximin-α 550mg được chỉ định để giảm điều trị trong đợt cấp cũng như hạn chế khả năng tái phát của OHE ở bệnh nhân ≥ 18 tuổi, Các khuyến cáo hiện nay đều đưa ra chỉ định nên phối hợp Lactulose và Rifaximin kèm theo LOLA truyền tĩnh mạch, các acid amin phân nhánh đường uống để điều trị trong đợt cấp. Việc duy trì kéo dài Rifaximin và/hoặc Lactulose trên nhóm bệnh nhân này (thông thường ≥ 6th) là thật sự cần thiết và giảm/ chậm tiến triển đợt cấp.
Theo thống kê tổng hợp hiện có 235 nghiên cứu về bệnh não gan và rifaximin hoặc bệnh não gan và lactulose
Các bằng chứng hiện tại đều đưa ra khuyến cáo nên phối hợp lactulose và rifaximin sử dụng kéo dài (tối thiểu 6th) giúp hạn chế nguy cơ tái phát OHE, cũng có vài nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng rifaximin đơn trị liệu cho những đối tượng dùng lactulose không hiệu quả và/hoặc kém dung nạp và/hoặc không tuân thủ điều trị lactulose do tác dụng không mong muốn (tiêu chảy, đau chướng bụng, đầy hơi).
Một thử nghiệm ngẫu nhiên được công bố sau khi theo dõi 6 tháng cho thấy nhóm điều trị Rifaximin có hiệu quả hơn nhóm chỉ dùng giả dược trong việc ngăn ngừa đợt tái phát trên nhóm bệnh nhân xơ gan có tiền sử đã từng xuất hiện bệnh não gan. Ngoài ra có nghiên cứu cho thấy điều trị Rifaximin kéo dài trên nhóm bệnh nhân này có cải thiện chất lượng cuộc sống và hiệu quả công việc trên một bài kiểm tra lái xe mô phỏng ở những bệnh nhân bị bệnh não gan tối thiểu. Sharma năm 2013 đã công bố nghiên cứu so sánh sự kết hợp của rifaximin và lactulose với nhóm sử dụng lactulose đơn thuần ở 120 bệnh nhân được nhập viện vì bệnh não gan. Các bệnh nhân đều được theo dõi từ khi xuất viện đến khi tử vong. Những bệnh nhân dùng rifaximin và lactulose có tiên lượng tốt hơn nhóm chỉ dùng lactulose đơn độc với tỷ lệ tử vong thấp hơn (24% ở nhóm phối hợp và 49% ở nhóm dùng đơn độc). Nghiên cứu của Kimer và cộng sự 2014, phân tích tổng hợp của 19 nghiên cứu cho kết quả rifaximin có tác dụng hữu ích đối với bệnh não gan và giảm tỷ lệ tử vong do hôn mê gan trên nhóm xơ gan.
Neomycin là kháng sinh được sử dụng nhiều năm trong điều trị bệnh não gan tuy nhiên nhiều tác giả vẫn tỏ ra quan ngại trước độc tính lên tai và thận của Neomycin nếu dùng kéo dài. Về mặt tác dụng điều trị giảm các triệu chứng tâm thần kinh trong bệnh não gan, giảm amoniac máu thì tương đương với nhóm rifaximin. Hai kháng sinh khác là Metronidazole và Vancomycin cũng được đề cập tuy nhiên đề lo ngại về tác dụng không mong muốn của 2 loại kháng sinh này nếu dùng kéo dài, đặc biệt là độc tính liên quan tới thần kinh của Metronidazol và sự kháng thuốc ở bệnh nhân dùng Vancomycin. Vậy nên rifaximin vẫn là lựa chọn tốt nhất trong nhóm kháng sinh đường ruột để điều trị bệnh nhân có bệnh não gan, thuốc có ưu thế là đường uống, không gây tác dụng toàn thân và các tác dụng không mong muốn không đáng kể, có thể sử dụng kéo dài > 6 tháng.
Nguồn tham khảo:
1 American Association for the Study of Liver Diseases; European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol 2014; 61:642–659.
2 Elwir S, Rahimi RS. Hepatic encephalopathy: an update on the pathophysiology and therapeutic options. J Clin Transl Hepatol 2017; 5:142–151.
3 Ferenci P. Hepatic encephalopathy. Gastroenterol Rep (Oxf) 2017; 5:138–147.
4 Williams R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (Suppl 1):17–22.
5 Cordoba J, Ventura-Cots M, Simón-Talero M, Amorós À, Pavesi M, Vilstrup H, et al. CANONIC Study Investigators of EASL-CLIF Consortium. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF). J Hepatol 2014; 60:275–281.
6 Chacko KR, Sigal SH. Update on management of patients with overt hepatic encephalopathy. Hosp Pract (1995) 2013; 41:48–59.
7 Neff GW, Kemmer N, Duncan C, Alsina A. Update on the management of cirrhosis – focus on cost-effective preventative strategies. Clinicoecon Outcomes Res 2013; 5:143–152.
8 Bajaj JS, Wade JB, Gibson DP, Heuman DM, Thacker LR, Sterling RK, et al. The multi-dimensional burden of cirrhosis and hepatic encephalopathy on patients and caregivers. Am J Gastroenterol 2011; 106:1646–1653.
9 Liu A, Perumpail RB, Kumari R, Younossi ZM, Wong RJ, Ahmed A. Advances in cirrhosis: optimizing the management of hepatic encephalopathy. World J Hepatol 2015; 7:2871–2879.
10 Bajaj JS, Sanyal AJ, Bell D, Gilles H, Heuman DM. Predictors of the recurrence of hepatic encephalopathy in lactulose-treated patients. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:1012–1017
BS. ĐỚI NGỌC ANH
BSNT Truyền Nhiễm, Khoa Viêm Gan
Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương