CHIẾN LƯỢC QUẢN LÝ ĐỀ KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B

CHIẾN LƯỢC QUẢN LÝ ĐỀ KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B

Nhiễm viêm gan virus B (HBV) mạn tính hiện nay vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn cầu. Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới, có khoảng 350-400 triệu người đang mang virus viêm gan B mạn tính, hàng năm có khoảng 1-2 triệu trường hợp tử vong do các bệnh có liên quan đến nhiễm HBV mạn tính (xơ gan, ung thư gan). Tỉ lệ nhiễm HBV thay đổi theo từng khu vực: tại châu Phi và châu Á tỷ lệ nhiễm > 8% dân số; ở Nam Âu và Đông Âu khoảng 2-7%; ở Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc khoảng 2% dân số. Ở Việt Nam, tỉ lệ người mang HBsAg chiếm khoảng 8-15% dân số (ước tính từ 6-10 triệu người).

Tiến bộ lớn trong điều trị viêm gan B mạn tính trong những thập kỷ vừa qua là các nhà khoa học đã nghiên cứu và đưa vào sử dụng một số thuốc kháng virus nucleos(t)ide analogues (NUCs) để điều trị viêm gan B mạn tính như: Lamivudine năm 1998, Adefovir năm 2002, Entecavir năm 2005, Telbivudine năm 2006, Tenofovir năm 2008 và Tenoforvir alafenamide 25mg năm 2016 – Hình 1. Các thuốc này có cơ chế chung là tác động vào protein polymerase (Pol) làm ức chế sự sao chép của virus viêm gan B và làm chậm tiến triển của bệnh. Các thuốc này đã được Mỹ và các nước Châu Âu cấp phép và đưa vào điều trị viêm gan B mạn tính cho hiệu quả tương đối tốt.

 Hình 1: Lịch sử phát triển các thuốc kháng virus viêm gan B

Tuy nhiên sau một thời gian đưa vào sử dụng, đến nay đã xuất hiện hiện tượng virus đề kháng một số thuốc kháng virus trên với các tỉ lệ khác nhau. Sự phát triển của kháng thuốc là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm gan B mạn tính và sự trầm trọng của bệnh gan. Các nhà nghiên cứu đã kết luận: khi điều trị viêm gan B mạn tính bằng nucleoside lâu dài sẽ xuất hiện hiện tượng đột biến kháng thuốc của virus. Tỉ lệ chủng đột biến kháng thuốc có liên quan với nồng độ HBV-DNA trước khi điều trị, tốc độ ức chế virus, sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thời gian điều trị hàng rào dược lý, độc lực của virus, cơ chế tác dụng và kháng chéo của các nucleoside. Tỉ lệ kháng thuốc theo kiểu gen cũng khác nhau theo độ nhạy của phác đồ được sử dụng. Liệu pháp điều trị tuần tự làm tăng nguy cơ xuất hiện tình trạng kháng đa thuốc. Vì vậy nên lựa chọn một loại thuốc kháng vi rút mạnh có hàng rào kháng thuốc cao (TAF, TDF, ETV) ngay từ đầu sẽ mang lại cơ hội tốt nhất để đạt được các mục tiêu điều trị lâu dài cho bệnh nhân.

Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là sự phát triển trở lại của virus, được xác định bằng việc tăng HBV-DNA huyết thanh lớn hơn 1 log10 trong quá trình điều trị của những bệnh nhân đã đáp ứng virus ban đầu. Khi mới sử dụng thuốc kháng virus, nồng độ HBV-DNA có khuynh hướng giảm thấp hơn so với lúc đầu do tác dụng ức chế sao chép của virus. Tuy nhiên, sự đột biến có thể dẫn tới sao chép hồi phục bù lại với mức độ nhanh hơn dẫn tới tăng nồng độ HBV-DNA cao hơn trước khi điều trị. Phát triển trở lại của virus thường đi theo sau biến đổi về sinh hóa (tăng nồng độ ALT và AST). Đột biến kháng thuốc có thể dẫn đến tình trạng không đáp ứng điều trị ban đầu (primary non-response), một số trường hợp có thể dấn tới viêm gan tiến triển nặng hơn và viêm gan mất bù. Đột biến kháng thuốc chỉ có thể xác định được sau nhiều tháng hoặc vài năm trước khi bùng phát virus và biến đổi trong xét nghiệm sinh hóa. Vì vậy, việc phát hiện và can thiệp sớm tình trạng kháng thuốc có thể ngăn chặn viêm gan tiến triển và viêm gan mất bù, đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân bị ức chế hoặc suy giảm miễn dịch và xơ gan.

Quản lý và điều trị viêm gan B mãn tính (CHB)

Mục tiêu cuối cùng của quản lý và điều trị đối với bệnh viêm gan B mãn tính (CHB) là ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh và kéo dài sự sống của bệnh nhân [1-3]. Những mục tiêu này chỉ có thể đạt được khi mà sự sao chép của HBV có thể được ức chế và duy trì. Các nghiên cứu lâm sàng lớn đã chứng minh vai trò của sự nhân lên của virus trong quá trình sinh bệnh và tiến triển CHB. Do đó, đáp ứng điều trị kéo dài là cần thiết để ngăn ngừa tổn thương gan và mất bù gan và trì hoãn sự khởi phát của các biến chứng lâu dài của CHB như ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát (HCC).

Các loại thuốc đã được phê duyệt để điều trị CHB, bao gồm interferon-alpha, pegylated interferon-alpha (Peg-IFA 2a và Peg-IFA 2b) và các chất tương tự nucleos(t)ide (NUCs) thuộc một trong ba nhóm cấu trúc: L-nucleoside (lamivudine, telbivudine và emtricitabine), alkyl phosphonate (adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate và tenoforvir alafenamide) và D-cyclopentanes (entecavir). Hiệu quả chống virus của các liệu pháp hiện đã được phê duyệt, về mặt ức chế virus, đã được đánh giá trong một số nghiên cứu và được xem xét gần đây. Tuy nhiên việc so sánh giữa các nghiên cứu đôi khi hạn chế do sự khác biệt về đặc điểm của bệnh nhân, mức độ HBV-DNA ban đầu, thiết kế nghiên cứu và phương pháp được sử dụng để định lượng HBV-DNA. Tuy nhiên kết quả của các nghiên cứu cho thấy entecavir, telbivudine và tenofovir là những NUCs mạnh nhất hiện nay.

Kháng thuốc NUCs là một vấn đề lớn ảnh hưởng đến ức chế virus dài hạn của các thuốc này. Tỷ lệ kháng thuốc tích lũy hàng năm ở các bệnh nhân CHB chưa từng được điều trị bằng nucleoside trước đó được trình bày trong Bảng 1. Tỷ lệ kháng thuốc đã giảm đáng kể với sự phát triển của các thế hệ NUCs mới [4]. Kháng Lamivudine xảy ra phổ biến và được quan sát ở 80% bệnh nhân được điều trị sau 5 năm [5], [6]. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng adefovir, tỷ lệ kháng thuốc tích lũy trong 5 năm đã được báo cáo là 29% ở bệnh nhân âm tính với HBeAg và 42% ở bệnh nhân dương tính với HBeAg [7], [8]. Kháng Telbivudine xuất hiện chậm hơn; tuy nhiên, tỷ lệ là đáng kể với 25% bệnh nhân HBeAg dương tính và 11% bệnh nhân âm tính với HBeAg trải qua đột phá virus học do kháng thuốc sau 2 năm điều trị [9]. Các nghiên cứu dài hạn về đơn trị liệu entecavir ở bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleoside đã chứng minh rằng tình trạng kháng thuốc vẫn còn thấp (1,2%) sau 6 năm điều trị tại [10]. Không có kháng tenofovir đã được quan sát sau 3 năm điều trị trong các nghiên cứu đăng ký [11]. Tuy nhiên một số báo cáo gần đây cho thấy đã bắt đầu có sự đề kháng với tenofovir [2]

Bảng 1: Phát triển đề kháng với các thuốc kháng virus NUCs*

Thuốc kháng virus và đặc điểm bệnh nhân Tỷ lệ % bệnh nhân kháng theo năm dùng thuốc
1 2 3 4 5 6
Lamivudine 23 46 55 71 80
Telbivudine HBeAg-Pos 4.4 21
Telbivudine HBeAg-Neg 2.7 8.6
Adefovir HBeAg-Neg 0 3 6 18 29
Adefovir (đề kháng LAM) 20%
Tenofovir 0 0 0
Entecavir (naïve) 0.2 0.5 1.2 1.2 1.2 1.2
Entecavir (đề kháng LAM) 6 15 36 46 51 57

(*) Tổng hợp từ 12 nghiên cứu khác nhau

Vấn đề kháng thuốc kháng virus NUCs của HBV

Sự kháng thuốc kháng virus được định nghĩa là giảm tính nhạy cảm của virus đối với tác dụng ức chế của một thuốc và do quá trình đột biến thích nghi dưới áp lực chọn lọc liệu pháp kháng virus. Hai dạng đột biến đã được xác định: đột biến kháng thuốc tiên phát, trực tiếp chịu trách nhiệm đối với sự kháng thuốc liên quan, và đột biến thứ phát (hoặc đột biến bù trừ). Dạng thứ hai xảy ra để tạo thuận lợi cho virus về khả năng sao chép, vì các đột biến kháng thuốc tiên phát có thể liên quan với giảm khả năng sao chép. Các đột biến bù trừ quan trọng vì chúng làm giảm các tác dụng có hại đối với virus liên quan với sự đạt được đột biến kháng thuốc tiên phát .
Sự phát triển kháng thuốc bắt đầu với các đột biến ở gene polymerase, tiếp theo bởi sự tăng tải lượng virus, tăng nồng độ alanine aminotransferase huyết thanh (ALT) trong vài tuần đến vài tháng sau, và sự tiến triển của bệnh gan.

  1. Kháng Lamivudine (LAM)

Theo các nghiên cứu gần đây cho thấy, tỉ lệ kháng Lamivudine là cao nhất (23% sau 1 năm điều trị) và tăng theo thời gian (46% năm thứ hai, 55% năm thứ ba, 71% năm thứ tư và có thể lên đến hơn 80% sau 5 năm). Khi phân loại bệnh nhân bị nhiễm HBV có HBeAg (+) hoặc (-) để nghiên cứu, kết quả thấy 11-24% bệnh nhân có HBeAg (+) và 6-18% bệnh nhân cóHBeAg (-) phát triển kháng thuốc sau 1 năm điều trị; tỉ lệ này lên đến hơn 80% sau 8 năm điều trị liên tục. Ngoài ra, tỷ lệ đề kháng với LAM còn phụ thuộc vào nồng độ HBV-DNA trước điều trị. Trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân có HBV-DNA > 200 copies/ml được điều trị bằng Lamivudine thì 60% đã phát triển kháng thuốc tại thời điểm tuần 24, trong khi đó chỉ có 8% phát triển kháng thuốc cũng tại thời điểm này trên bệnh nhân có HBV-DNA < 200 copies/ml.

Sự xuất hiện chủng đột biến kháng Lamivudine là yếu tố đặc biệt cần lưu ý khi điều trị bằng thuốc này. Phần lớn các chủng đề kháng thông thường có liên quan đến sự thay thế nhóm methionin trong chuỗi tyrosine-methionine-aspartate-aspartate (YMDD) trong HBV-DNA polymerase bằng valine hoặc isoleucin (rtM204V/I). Sự đột biến này thường kèm theo sự thay thế methionin bằng leucine trong sao chép ngược (rtL108M) – Hình 2.

  1. Kháng Telbivudine (LdT)

Telbivudine có tỉ lệ kháng 4,4%, thấp hơn so với Lamivudine trên những bệnh nhân có HBeAg (+) sau 1 năm, nhưng lại tăng vọt lên đến 21% sau 2 năm điều trị. Các tỉ lệ kháng thuốc ở những bệnh nhân có HBeAg (-) thường thấp hơn ở thời điểm 1 năm (2%) nhưng tăng lên tới 11% ở thời điểm 2 năm. Qua đó cho thấy rằng sự phát triển kháng thuốc sẽ tăng lên đáng kể sau khoảng thời gian điều trị dài hơn Những bệnh nhân có HBV-DNA cao thì tỉ lệ sạch HBV-DNA thấp hơn và thời gian điều trị kéo dài có thể dẫn đến tình trạng phát triển kháng thuốc đối với Lamivudine và Telbivudine.

Cũng giống như Lamivudine, đối với Telbivudine ước tính khoảng 80% bệnh nhân có HBV-DNA > 3 log10 copies/ml phát triển kháng thuốc vào thời điểm tuần 24, nhưng chỉ có 4% bệnh nhân có HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện phát triển kháng thuốc. Tuy nhiên, các khác biệt này có thể mất đi khi bệnh nhân được điều trị trong khoảng thời gian dài. Telbivudine chọn lọc các thể đột biến trong loại hình YMDD. Cho tới nay, chỉ mới phát hiện có M204I (không phải M204V) – Bảng 2.

  1. Kháng Adefovir (ADV)

Trong năm đầu tiên sử dụng Adefovir chưa thấy xuất hiện kháng thuốc nhưng tỉ lệ kháng xuất hiện 3% và tăng lên 6%, 18%, và 29% tương ứng với các năm thứ 2, 3, 4 và 5 sau điều trị. Các nghiên cứu trên những bệnh nhân có HBeAg (-) được điều trị bằng Adefovir cho thấy khoảng 3% bệnh nhân kháng thuốc ở năm thứ 2 và lũy tích tăng lên đến 29% ở năm thứ 5. Trong khi đó, những bệnh nhân có HBeAg (+) có tỉ lệ đề kháng khoảng 20% ở thời điểm 235 tuần sau khi được điều trị bằng Adefovir.Các nghiên cứu chỉ ra rằng, phát triển kháng thuốc đối với Adefovir có thể được dự đoán bằng mức độ virus trong máu của bệnh nhân ở tuần thứ 48. Tỉ lệ kháng thuốc là 49% ở bệnh nhân có HBV-DNA > 1000 copies/ml ở tuần thứ 48, trong khi đó chỉ 6% bệnh nhân có HBV-DNA < 1000 copies/ml ở tuần thứ 48 phát triển kháng thuốc.

Sự kháng thuốc trong thời gian điều trị diễn ra với Adefovir chậm hơn so với Lamivudine, không thấy có đột biến kháng thuốc ở bệnh nhân sau 1 năm điều trị. Đề kháng với Adefovir có liên quan với các đột biến thay thế ở vùng B (rtA181T) và vùng D (N236T) – Bảng 2.

  1. Kháng Entecavir (ETV)

Entecavir và Tenofovir có tỉ lệ kháng thuốc thấp ở những bệnh nhân sử dụng thuốc này lần đầu. Với Entecavir, tỷ lệ xuất hiện kháng thuốc 0,2 – 0,5% ở thời điểm sau 1 – 2 năm điều trị, tuy nhiên đã có 1,2% kháng thuốc ở thời điểm 3 – 5 năm.

Sự kháng Entecavir dường như xuất hiện với cơ chế tấn công kép, bắt đầu với sự chọn lọc thể đột biến M204V/I và tiếp theo là sự thay thế amino axit ở rtT184, rtS202 hoặc rtM250. Các nghiên cứu in vitro cho thấy bản thân các thể đột biến ở vị trí 184, 202 và 250 có rất ít ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm của Entecavir nhưng sự nhạy cảm với Entecavir giảm từ 10 – 250 lần khi một trong các thể đột biến này đi kèm với thể đột biến M204V/I – Bảng 2.

Kết quả nghiên cứu in vitro dự báo rằng tỉ lệ kháng thuốc Entecavir sẽ cao ở những bệnh nhân có đột biến kháng thuốc rtM204V/I ± rtL180M với Lamivudine. Vì vậy, để tránh hiện tượng kháng thuốc trong điều trị viêm gan B mạn tính, cần có những chiến lược điều trị và theo dõi bệnh nhân hợp lý.

  1. Kháng Tenofovir (TFV)

Các nghiên cứu in vitro cho thấy, Tenofovir có hiệu lực kháng virus tương tự Adefovir nhưng hiệu quả điều trị tốt hơn bởi liều lượng của Tenofovir được sử dụng cao gấp 30 lần so với Adefovir. Sự bùng phát virus đã được phát hiện ra trong quá trình điều trị bằng Tenofovir đối với cả những bệnh nhân có HBeAg (+) hay (-) nhưng không thấy có đột biến gen kháng thuốc sau 2 năm điều trị.

Một báo cáo với 2 bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV cho thấy sự thay thế alanine thành threonine ở vị trí 194(rtA194T) thường kèm theo sự kháng Tenofovir. Mối liên quan giữa rtA194T và sự kháng Tenofovir vẫn chưa hoàn toàn chắc chắn. Một nghiên cứu trên in vitro gần đây phát hiện ra rằng rtA194T thường làm giảm khả năng sao chép đúng, nhưng sự sao chép vẫn hồi phục khi có sự xuất hiện của precore G1896A chặn thể đột biến codon. Điều đó cho thấy thể đột biến rtA194T rất có thể được tìm thấy ở bệnh nhân có HBeAg (-).

  1. Đa kháng thuốc:

Do việc sử dụng rộng rãi các thuốc kháng HBV, nhiều bệnh nhân được điều trị với NUCs đơn trị liệu và có thể gây nên đột biến kháng thuốc liên tiếp. Hiện tượng này có thể xuất hiện khi điều trị kéo dài và rộng rãi hơn những thuốc kháng HBV. Hiện nay, người ta đã phát hiện hiện tượng đa kháng thuốc qua báo cáo về một bệnh nhân ghép gan có HBV được điều trị bằng Immunoglobulin và Lamivudine; khi xuất hiện bùng phát virus và kháng với Lamivudine, người ta đã bổ sung thêm Adefovir. Sau đó, xuất hiện một chủng HBV kháng với cả Lamivudine và Adefovir.

Bảng 2: Các kiểu đề kháng và con đường kháng thuốc kháng virus ở bệnh nhân HBV

Con đường kháng thuốc Thay thế acid amin ở vùng rt LMV LdT ETV ADV TFV
WT S S S S S
L-nucleoside (LMV/LdT) M2041/V R R I S S
Acyclic phosphonate (ADV) N236T S S S R I
Chung (LMV, LdT, ADV) A181T/V R R S R I
Nhân đôi (ADV, TFV) A181T/V + N236T R R S R R
D-Cyclopentane (ETV) L180M + M204V/I ± I169 ± T184 ± S202 ± M250 R R R S S

Ghi chú: R: đề kháng; I: trung gian; S: nhạy cảm dựa trên nuôi cấy tế bào và lâm sàng

 

Hình 2: Đột biến kháng thuốc kháng virut nguyên phát.

     Đột biến gen polymerase tạo ra tính kháng đối với các chất tương tự nucleos(t)ide. Kháng với lamivudine (LMV) và telbivudine (LdT) được tạo ra bởi các đột biến trong vùng YMDD trong domain C là rtM204V hoặc rtM204I, trong domain B là rtL180M và / hoặc rtV173L. Kháng với adefovir (ADV) được tao ra bằng cách thay thế rtA181V hoặc rtA181T hoặc thay thế rtN236T. Sự thay thế rtA181V / T cũng có thể làm giảm tính nhạy cảm với LMV và LdT. Kháng với entecavir (ETV) được tạo ra bởi sự kết hợp của các đột biến trong domain B, C hoặc D của polymerase virus, ngoài ra còn có nền tảng thay thế ở vị trí rt204. Kháng với tenofovir (TDF) có thể được trao bằng cách thay thế axit amin ở vị trí rt194, cần nghiên cứu khẳng định thêm.

Khuyến cáo điều trị và quản lý đề kháng kháng thuốc viêm gan virus B

Để hạn chế xuất hiện đề kháng thuốc kháng virus viêm gan B, hướng dẫn quản lý và điều trị bệnh nhân HBV của các hiệu hội gan mật hiện nay theo như Hình 3

– Nên bắt đầu điều trị bằng thuốc có hiệu lực kháng vi rút mạnh và hàng rào kháng thuốc cao, như entecavir hoặc tenofovir, để nhanh chóng đạt được HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện một cách bền vững và hạn chế chọn lọc các chủng đề kháng.

– Tránh điều trị không cần thiết: Để giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc, nên tránh điều trị không cần thiết. Điều trị theo các khuyến cáo của Bộ Y tế năm 2019.

– Phải theo dõi cẩn thận HBV-DNA để kiểm tra sự không đáp ứng sớm (<1 log10 giảm HBV-DNA ở tuần 12) cũng như đáp ứng một phần (DNA-HBV vẫn có thể phát hiện được vào tuần 24). Quyết định thay đổi điều trị ở bệnh nhân có đáp ứng một phần phụ thuộc bởi hiệu lực điều trị và rào cản đề kháng của thuốc đang dùng [2]. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine, adefovir hoặc telbivudine với đáp ứng một phần vào tuần thứ 24, nên được điều chỉnh bằng cách chuyển sang một loại thuốc mạnh hơn hoặc bổ sung một loại thuốc thứ hai không có kháng chéo như entecavir hoặc tenofovir. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir hoặc tenofovir có đáp ứng một phần ở tuần 48, các chuyên gia đề nghị thêm loại thuốc khác (ADV, ETV hoặc TFV), cụ thể theo như khuyến cáo của APASL 2015 [14] hoặc EASL 2017 [15]. Theo thời gian điều trị, nếu tải lượng virus tiếp tục giảm thì đơn trị liệu có thể được tiếp tục. Tuy nhiên, nếu tải lượng virus không giảm liên tục và có các đợt bùng phát virus thì phác đồ điều trị nên được điều chỉnh với chiến lược them thuốc. Với chiến lược như vậy, sự phát triển của đề kháng có thể được ngăn chặn trong hầu hết các trường hợp.

– Tránh đơn trị liệu tuần tự: Các hướng dẫn điều trị hiên nay [2], [3], [13] đều thống nhất là tránh đơn trị liệu tuần tự. Nếu đơn trị liệu ban đầu thất bại, nên thêm một loại thuốc thứ hai không có đột biến kháng chéo hoặc nên chuyển sang một loại thuốc khác và kết hợp với thuốc có hiệu lực và hàng rào đề kháng mạnh hơn [15]. Hầu hết bệnh nhân trong thất bại điều trị có thể được kiểm soát với chiến lược này.

Hình 3: Hướng dẫn điều trị viêm gan B mạn tính bằng thuốc NUCs

Như vậy, các nghiên cứu đã chứng minh rằng những thuốc có rào cản đề kháng cao như ETV và TFV có tỷ lệ đề kháng thấp hơn đáng kể so với những thuốc có rào cản thấp (LMV, ADV hoặc LdT). Do đó nên lựa chọn đúng liệu pháp điều trị ban đầu bằng một thuốc có rào cản di truyền cao, hiệu lực mạnh để đạt được sự ức chế sao chép virus duy trì dài hạn, nhờ đó dẫn đến cơ hội tốt nhất để đạt được mục tiêu điều trị chính là phòng ngừa sự tiến triển của bệnh gan. Việc quản lý sự thất bại điều trị đòi hỏi theo dõi chính xác về lâm sàng và về mặt virus học cũng như thay đổi điều trị sớm bằng các thuốc bổ sung thích hợp đối với dữ liệu về tính đề kháng chéo của chúng. Theo dõi dài hạn về hiệu quả điều trị và sự xuất hiện kháng thuốc là cần thiết đối với những bệnh nhân đã được điều trị theo trình tự bằng nhiều thuốc kháng virus NUCs khác nhau.

     Khuyến cáo khi thất bại điều trị theo EASL 2017

Quản lý bệnh nhân kháng NA

Mô hình kháng                             Khuyến cáo đề nghị
Kháng LAM Chuyển đổi qua TAF hoặc TDF
Kháng TBV Chuyển đổi qua TAF hoặc TDF
Kháng ETV Chuyển đổi qua TAF hoặc TDF
Kháng ADV Nếu LAM – nguyên phát: chuyển đổi qua TAF hoặc TDF hoặc ETV
Nếu kháng LAM: chuyển đổi qua TAF hoặc TDF
Nếu HBV DNA ổn định: thêm ETV*** hoặc chuyển đổi qua ETV
Kháng TDF hoặc TAF** Nếu LAM – nguyên phát: chuyển đổi ETV
Nếu LAM-R: thêm ETV*
Đa kháng Chuyển đổi qua ETV cộng thêm TDF hoặc phối hợp với TAF
ETV, entercavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; TBV, telbivudine.

*Sự an toàn lâu dài của những kết hợp này là không rõ.

**Không thấy lâm sàng cho đến nay; thực hiện kiểu gen và kiểu hình trong phòng thí nghiệm chuyên gia để xác định hồ sơ kháng chéo.

***Đặc biệt ở những bệnh nhân bị đột biến kháng thuốc (rA181T / V và / hoặc rN236T) và tải lượng virus cao, phản ứng với TDF (TAF) có thể bị kéo dài.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Zoulim F, Perrillo R. Hepatitis B: reflections on the current approach to antiviral therapy. J Hepatol. 2008;48 (Suppl 1): S2–19.
  2. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50(2):227–42.
  3. Lok AS, Mcmahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3):661–2.
  4. Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B Virus Resistance to Nucleos(t)ide Analogues. Gastroenterology. 2009
  5. Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis. 2003;36(6):687–96.
  6.  Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2003;125(6):1714–22.
  7. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg – negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006;131(6):1743–51.
  8. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2008;48(3):750–8.
  9. Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE Trial Results: Telbivudine Is Superior to Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2009;136(2):486–95.
  10. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 51(2):422–30.
  11. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008;359(23):2442–55.
  12. Woo Hee Cho, Hyun Jae Lee, Ki Bae Bang, et al. Development of tenofovir disoproxil fumarate resistance after complete viral suppression in a patient with treatment-naïve chronic hepatitis B: A case report and review of the literature. World J Gastroenterol. 2018 May 7; 24(17): 1919–1924.
  13. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008;2(3):263–83.
  14. S. K. Sarin, M. Kumar, G. K. Lau, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int (2016) 10:1–98
  15. Kosh Agarwal, Thomas Berg, Maria Buti, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2017 vol. 67: 370–398

TS.BS. Vũ Minh Điền
Trưởng phòng Quản lý chất lượng
Khoa Viêm gan  –  Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương