Vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori)

Lịch sử tìm ra vi khuẩn

Năm 1979, nhà bệnh học người Úc John Robin Warren quan sát thấy một loại vi khuẩn dạng xoắn trong tiêu bản lớp niêm mạc ở những bệnh nhân bị viêm loét dạ dày tá tràng và nghi ngờ chúng có liên quan tới bệnh này. Năm 1983, Robin Warren cùng với học trò của mình là Barry James Marshall đã thành công trong việc nuôi cấy vi khuẩn và đặt tên là Campylobacter pylori. Đến năm 1989, Goodwin và cộng sự nghiên cứu cấu trúc tế bào, tính chất sinh học và cấu trúc chuỗi RNA ribosom 16s đã chứng minh vi khuẩn này khác hẳn các Campylobacter nên đổi tên thành Helicobacter pylori. Nhờ phát hiện ra H. pylori, hai nhà khoa học người Úc này đã được trao giải Nobel Y học vào năm 2005.

Đặc điểm của vi khuẩn H. pylori

H. pylori là một loại trực khuẩn gram âm, ái khí, dạng cong xoắn hình cánh chim hải âu hoặc chữ S, dài từ 1,5 đến 5 µm và dày từ 0,3 đến 1 µm, có khoảng 4 đến 6 chiên mao, nhờ cấu trúc hình xoắn và các chiên mao này mà vi khuẩn có thể di chuyển dễ dàng trong lớp dịch nhầy của dạ dày, có thể chui sâu và cư trú trong lớp nhầy bao phủ trên niêm mạc dạ dày. H. pylori có hai dạng tồn tại: dạng xoắn khuẩn là dạng hoạt động có khả năng gây bệnh và tiết men urease, khi ở trong điều kiện không thuận lợi, H. pylori tồn tại dưới dạng cầu khuẩn và không tiết men urease.

Phần lớn bệnh nhân nhiễm H. pylori đều không có triệu chứng. Tuy nhiên khoảng 15% trường hợp có nguy cơ loét dạ dày tá tràng và 1% trường hợp tiến triển thành ung thư dạ dày (UTDD) và các trường hợp MALT lymphoma ở dạ dày.

Tỉ lệ nhiễm H. pylori trong cộng đồng, mối liên quan với UTDD

Hiện nay, H. pylori vẫn là một gánh nặng lớn về y tế trên toàn thế giới với hơn một nửa dân số thế giới bị nhiễm và tỉ lệ hiện mắc thay đổi giữa các khu vực và quốc gia. Bước sang thế kỷ 21, tỉ lệ nhiễm H. pylori đã giảm dần ở các nước phát triển phương Tây nhưng lại giữ nguyên ở mức cao tại các nước đang phát triển. Tại khu vực Đông Nam Á, theo số liệu công bố của tác giả Quách Trọng Đức năm 2018, Việt Nam là một trong những quốc gia có tỉ lệ hiện mắc H. pylori cao (60%) ¹.

H. pylori đã được xác định là yếu tố sinh ung thư loại I bởi Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế và hiện được xem là nguyên nhân cần nhưng chưa đủ của ung thư biểu mô dạ dày. Một tổng quan hệ thống dựa trên 43 bài báo khoa học được thực hiện năm 2017 cho thấy có tổng cộng 52 yếu tố nguy cơ UTDD đã được xác định và phân loại thành 9 nhóm quan trọng bao gồm chế độ ăn uống, lối sống, khuynh hướng di truyền, tiền căn gia đình, điều kiện y tế và điều trị, nhiễm trùng (quan trọng nhất là nhiễm H. pylori), đặc điểm nhân khẩu học, phơi nhiễm nghề nghiệp và các bức xạ ion hóa ².

Hình 1. Bản đồ tỉ lệ hiện mắc Helicobacter pylori trên toàn cầu

Nghiên cứu gần đây tại các nước trong khu vực Đông Nam Á cho thấy tần suất UTDD cao nhất ở Việt Nam 17,0/100.000 dân, thấp nhất ở Malaysia và Indonesia với tỷ lệ hiện mắc lần lượt là 3,9/100.000 và 1,0/100.000 dân.

Hình 2. Tỉ lệ hiện mắc ước đoán H. pylori và Ung thư dạ dày tại các nước Đông Nam Á

Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn H. pylori

Hiện nay có 5 loại kháng sinh được sử dụng trong tiệt trừ vi khuẩn H. pylori bao gồm Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole, Levofloxacin và Tetracycline. Trong đó kháng sinh Clarithromycin là kháng sinh được sử dụng đầu tiên nhất trong các khuyến cáo về điều trị tiệt trừ, do vậy mà tỉ lệ đề kháng gia tăng theo thời gian. Trên thế giới, giai đoạn 2009-2014, tổng hợp của Ghotaslou R. cho thấy tỷ lệ H. pylori đề kháng Clarithromycin chung là 19,7% ³. Chỉ có Châu Phi và Nam Mỹ có tỷ lệ H. pylori đề kháng thấp hơn 15%, còn Châu Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đều cao hơn 20%; tỷ lệ chủng H. pylori ở Châu Á đề kháng Clarithromycin 27,4% cao hàng thứ 2 trên toàn thế giới, đứng sau Bắc Mỹ là 30,8%

Tại Việt Nam, nghiên cứu đầu tiên nhất về đề kháng kháng sinh tại miền Bắc vào năm 2001 của tác giả Phạm Quốc Hoàn chưa ghi nhận có đề kháng Clarithromycin thì đến năm 2012, tác giả Nguyễn Đức Toàn tại miền Bắc đã ghi nhận 36,6% kháng nguyên phát với Clarithromycin. Trong các báo cáo gần đây, tỉ lệ đề kháng 5 loại kháng sinh chính yếu trong điều trị tiệt trừ vi khuẩn H. pylori gia tăng rõ rệt đặc biệt là tình hình kháng thuốc nguyên phát tức là đề kháng trên những bệnh nhân chưa từng tiệt trừ trước đây và tỉ lệ này gia tăng hơn nữa ở nhóm kháng thuốc thứ phát tức là trên nhóm bệnh nhân đã từng tiệt trừ vi khuẩn này. Tham khảo ở bảng 1.

Bảng 1. Tình hình đề kháng kháng sinh nguyên phát và thứ phát của vi khuẩn H. pylori tại Việt Nam

Cấu trúc các phác đồ tiệt trừ vi khuẩn H. pylori

Về cấu trúc của một phác đồ tiệt trừ vi khuẩn H. pylori phải bao gồm các thành phần sau:

• Thuốc ức chế bơm proton (PPI): sử dụng liều cao 2 lần ngày để đảm bảo việc nâng pH dạ dày lên cao tối thiểu > 5 để vi khuẩn pylori bước vào giai đoạn sao chép như vậy thì kháng sinh mới có điều kiện để tác động trực tiếp lên vi khuẩn.
• 2 loại kháng sinh tác động lên vi khuẩn pylori theo 2 cơ chế khác nhau để tăng hiệu quả hiệp đồng tác động lên vi khuẩn
• Bismuth (có hoặc không) là một thuốc được sử dụng lâu đời trong lịch sử y khoa trong điều trị các bệnh lý đường tiêu hóa như loét DD-TT, tiêu chảy. Nhưng hiện nay người ta nhận thấy Bismuth có 3 khả năng sau khi áp dụng trong điều trị tiệt trừ vi khuẩn pylori (1) giảm khả năng đệm pH của vi khuẩn H. pylori (2) giảm khả năng bảo vệ chống oxi hóa của vi khuẩn (3) giảm sự bám dính của vi khuẩn H. pylori lên tế bào. Do vậy một số nghiên cứu nhận thấy khi thêm Bismuth trong phác đồ có thể cải thiện hiệu quả điều trị đặc biệt khi áp dụng với các kháng sinh đã kháng với vi khuẩn H. pylori.

Bảng 2. Cấu trúc các phác đồ điều trị tiệt trừ vi khuẩn H. pylori hiện nay

Hiệu quả của các phác đồ tiệt trừ vi khuẩn H. pylori hiện nay

Phác đồ ba thuốc chuẩn với Clarithromycin, Metronidazole

Đây là phác đồ lâu đời nhất, được đưa và khuyến cáo đầu tiên từ đồng thuận Maastricht I năm 1996. Từ năm 2000 tại Việt Nam, phác đồ ba thuốc chuẩn đã được áp dụng trong điều trị với hiệu quả là 96% trong báo cáo của tác giả Hồ Văn Mạo. Giai đoạn 10 năm từ 2000 đến 2011, hàng loạt những nghiên cứu trên cả ba vùng miền đánh giá về hiệu quả của phác đồ ba thuốc với Clarithromycin, Metronidazole đều nhận thấy một thực tế rằng hiệu quả này giảm dần theo thời gian. Dẫn chứng như hiệu quả này giảm chỉ còn 62,8% trong nghiên cứu của tác giả Bùi Hữu Hoàng năm 2011 ⁵.

Từ 2011 đến nay, các nghiên cứu về phác đồ ba thuốc với Clarithromycin và Metronidazole ít được thực hiện hơn trong giai đoạn 10 năm trước. Hiệu quả dao động ở mức từ 35%-85%. Hiệu quả này trên trẻ em từ 3-15 tuổi cũng chỉ đạt 51,5% trong báo cáo của tác giả Nguyễn Cẩm Tú ⁶.

Phác đồ bốn thuốc đồng thời

Phác đồ bốn thuốc đồng thời lần đầu tiên được giới thiệu tại Nhật và Đức vào năm 1998 với mục đích cải thiện hiệu quả của phác đồ ba thuốc chuẩn. Tại Việt Nam, phác đồ bốn thuốc đồng thời cũng được khuyến cáo là phác đồ đầu tay trong đồng thuận 2012 của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam. Hiệu quả của phác đồ bốn thuốc đồng thời được báo cáo bởi tác giả Vĩnh Khánh ở miền Trung 2011 là 88,7% với thời gian điều trị 5 ngày. Tuy nhiên, hiệu quả giảm dần chỉ còn 83,1 % trong báo cáo của Thái Thị Hoài năm 2016 với thời gian điều trị là 14 ngày. Hiện nay phác đồ này cũng ít được áp dụng trong điều trị như phác đồ ba thuốc chuẩn.

Phác đồ nối tiếp

Được phát triển ý tưởng bởi Zullo A. và cộng sự từ năm 2000 dựa trên việc sử dụng 3 kháng sinh nhưng không dùng đồng thời mà phối hợp có thứ tự các thuốc. Cơ chế tác dụng của phác đồ nối tiếp với Amoxicillin trong 5 ngày đầu với mục đích làm giảm số lượng vi khuẩn đáng kể trong dạ dày tạo thuận lợi cho tác dụng của Clarithromycin và Metronidazole trong 5 ngày sau. Hiệu quả của phác đồ nối tiếp được báo cáo bới tác giả Bùi Hữu Hoàng 2011 với hiệu quả điều trị 86,1 ⁵, tác giả Trần Văn Huy 2013 vào khoảng 88,6% ⁷. Nhìn chung hiệu quả phác đồ nối tiếp dao động từ 80%-90%. Tương tự với phác đồ 4 thuốc đồng thời, phác đồ nối tiếp hiện nay ít được áp dụng trong thực hành vì tình hình đề kháng của Clarithromycin và Metronidazole ngày càng gia tăng.

Về sau nhiều nghiên cứu đã cải tiến phác đồ nối tiếp bằng nhiều hình thức khác nhau. Một trong những cách cải tiến đó phác đồ lai bằng cách kéo dài thời gian của phác đồ lên 14 ngày và kéo dài thời gian sử dụng Amoxicillin trong suốt 14 ngày chứ không phải chỉ sử dụng trong nửa thời gian đầu của phác đồ nối tiếp thông thường. Năm 2018, tác giả Hoàng Trọng Thảng báo cáo hiệu quả của phác đồ lai trên 63 bệnh nhân loét tá tràng, kết quả tiệt trừ còn khá cao 90,5% ⁸. Đây là kết quả khá tốt với phác đồ lai trong tình hình mà tỉ lệ đề kháng kháng sinh Clarithromycin cao như hiện nay.

Phác đồ bốn thuốc có Bismuth

Ý tưởng đầu tiên về phác đồ bốn thuốc có Bismuth được tác giả Tom Borody ở Úc đưa ra vào 1989 với liều thuốc như sau Bismuth subcitrate 120 mg ngày 4 lần, Tetracycline 500 mg ngày 4 lần trong 28 ngày và Metronidazole 200 mg ngày 4 lần trong 14 ngày với hiệu quả tiệt trừ lên đến 94%. Sau khi có thuốc PPI thì năm 1995, W de Boer và cs nhận thấy kết hợp thêm PPI giúp cải thiện hiệu quả điều trị bất kể trường hợp có đề kháng hay không đề kháng với Metronidazole.

Tại Việt Nam, phác đồ bốn thuốc có Bismuth được áp dụng nhiều từ 2016 trở đi. Nhìn chung hiệu quả đều đạt từ 90%- 98% dù điều trị lần đầu hay lần 2 hay lần 3. Tác giả Trần Thị Khánh Tường 2017 nhận thấy hiệu quả điều trị lần đầu là 98,1%, lần 2 là 97,6% và lần 3 là 93,9% ⁹.Tác giả Bùi Hữu Hoàng 2017 áp dụng trong điều trị lần 2 và lần 3 cũng nhận thấy hiệu quả rất khả quan là 95,2% ⁴. Do vậy nên hiện nay phác đồ 4 thuốc có Bismuth được khuyến cáo là phác đồ đầu tay trong điều trị tiệt trừ vi khuẩn H. pylori trong các khuyến cáo tại Việt Nam cũng như trên thế giới.

Phác đồ ba thuốc với Levofloxacin

Levofloxacin là một kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon có tác dụng đối với nhiều loại vi khuẩn gram dương và gram âm và có tác dụng chống vi khuẩn H. pylori. Phác đồ ba thuốc với Levofloxacin thường được đề nghị là phác đồ cứu vãn trong các khuyến cáo. Năm 2017, tác giả Bùi Hữu Hoàng áp dụng phác đồ ba thuốc với Levofloxacin điều trị lần 2 và lần 3 trong thời gian 14 ngày nhận thấy hiệu quả chỉ đạt 81,8%, dù đã lựa chọn Levofloxacin dựa vào kết quả nhạy cảm trên in vitro ⁴. Điều đó cho thấy hiệu quả điều trị thực tế giảm hơn so với kỳ vọng từ kết quả kháng sinh đồ trước điều trị. Năm 2020, tác giả Trần Thị Khánh Tường dùng phác đồ này điều trị tiệt trừ lần đầu cũng nhận thấy tỉ lệ tiệt trừ chỉ đạt 80,1% ¹⁰. Rõ ràng hiệu quả của phác đồ ba thuốc với Levofloxacin đã giảm nhiều do đề kháng với Levofloxacin ngày càng cao do vậy việc phối hợp với Bismuth được đặt ra trong các khuyến cáo.

Phác đồ bốn thuốc với Levofloxacin và Bismuth

Cũng tương tự như với Clarithromycin và Metronidazole, Bismuth cũng đã chứng minh là có hiệu quả khi phối hợp thêm vào phác đồ ba thuốc với Levofloxacin. Năm 2018, tác giả Nguyễn Thị Nhã Đoan ¹¹ dùng kết hợp Bismuth vào phác đồ ba thuốc với Levofloxacin trong tiệt trừ H. pylori lần đầu nhận thấy tỉ lệ tiệt trừ đạt 93,1%. Sau đó, năm 2019, tác giả Trần Thị Khánh Tường áp dụng trong điều trị cũng nhận thấy hiệu quả đạt 92,7% ¹². Việc thêm Bismuth vào phác đồ ba thuốc với Levofloxacin có thể vượt được đề kháng và cải thiện hiệu quả điều trị lên trên 90% do vậy phác đồ này được đề nghị thay thế cho phác đồ ba thuốc với Levofloxacin ở những vùng mà tỉ lệ đề kháng Levofloxacin cao.

Phác đồ kép liều cao

Liệu pháp này đã được dùng từ giữa thập niên 90 tại các nước Châu Âu dựa trên sự ức chế tối đa acid dạ dày với liều cao 4 lần trong ngày, song song đó phối hợp với thuốc kháng sinh Amoxicillin cũng liều cao 4 lần trong ngày. Hiệu quả của phác đồ này được báo cáo dao động từ 70% – 95% trong các nghiên cứu trên thế giới. Tuy nhiên nghiên cứu của tác giả Bùi Hữu Hoàng trên 27 BN điều trị lần 2 với liệu pháp kép với liều Amox là 750 mg x 4 lần cho thấy hiệu quả chỉ đạt 26,9% do vậy nghiên cứu phải dừng sớm hơn dự định. Điều này có thể giải thích khả năng về đề kháng Amoxicillin ngày càng gia tăng tại Việt Nam. Do vậy việc tìm ra phác đồ thứ ba còn hiệu quả là một yêu cầu bức thiết đặt ra tại Việt Nam. Vì phác đồ ba thuốc với Rifabutine được dùng phổ biến trên thế giới như phác đồ lần 3 lại không thể áp dụng tại Việt Nam vì tình hình lao kháng thuốc khá phức tạp tại Việt Nam.

Khuyến cáo hiện nay trong điều trị tiệt trừ H. pylori trên thế giới và tại Việt Nam

5/2022, Hội Khoa Học Tiêu Hóa Việt Nam đã có những buổi họp để đưa ra đồng thuận về điều trị tiệt trừ vi khuẩn H. pylori. Hai phác đồ được đề nghị dùng thay thế nhau trong phác đồ đầu tay và phác đồ thứ hai là phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PTMB) và phác đồ ba thuốc với Levofloxacin kết hợp với Bismuth (PALB). Nếu thất bại với cả hai phác đồ trên cần thực hiện việc đánh giá kháng thuốc kiểu hình của 5 loại kháng sinh trên để từ đó lựa chọn phác đồ phù hợp.

Biểu đồ 1. Chiến lược điều trị diệt trừ H. pylori và theo dõi sau điều trị tại Việt Nam

Đến tháng 9/2022, đồng thuận Maastricht đã đưa ra ấn bản lần thứ VI với những thay đổi phù hợp với tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới. Những thay đổi này khi so sánh với những đồng thuận tại Việt Nam có thể thấy những điểm tương đồng, điều đó cho ta thấy rằng tình hình đề kháng kháng sinh là vấn đề toàn cầu chứ không riêng gì tại Việt Nam và sự chọn lựa phác đồ tại Việt Nam cũng tuân theo những quy chuẩn chung của hướng dẫn toàn cầu.

Biểu đồ 2. Chiến lược điều trị diệt trừ H. pylori theo hướng dẫn của đồng thuận Maastricht VI

Kết luận

Nhiễm vi khuẩn H. pylori là một vấn đề toàn cầu. Việt Nam – một quốc gia đang đối diện với tình hình đề kháng kháng sinh vô cùng phức tạp. Do vậy luôn cần phải cân nhắc các chỉ định điều trị theo hướng dẫn của Bác sỹ và lựa chọn phác đồ phù hợp và hiệu quả cao nhằm tránh làm gia tăng tình hình đề kháng kháng sinh.

Tài liệu tham khảo

1. Quach DT, Vilaichone RK, Vu KV, Yamaoka Y, Sugano K, Mahachai V. Helicobacter pylori Infection and Related Gastrointestinal Diseases in Southeast Asian Countries: An Expert Opinion Survey. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. Dec 25 2018;19(12):3565-3569. doi:10.31557/apjcp.2018.19.12.3565
2. Yusefi AR, Bagheri Lankarani K, Bastani P, Radinmanesh M, Kavosi Z. Risk Factors for Gastric Cancer: A Systematic Review. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. Mar 27 2018;19(3):591-603. doi:10.22034/apjcp.2018.19.3.591
3. Ghotaslou R, Leylabadlo HE, Asl YM. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: A recent literature review. World journal of methodology. Sep 26 2015;5(3):164-74. doi:10.5662/wjm.v5.i3.164
4. Bùi Hữu Hoàng LTXT, Lương Bắc An, Đỗ Thị Thanh Thủy. Ứng dụng kháng sinh đồ và tính đa hình của gen CYP2C19 trong tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân đã từng thất bại điều trị. Y Học TP Hồ Chí Minh. 2017;Tập 21(Số 3):120-129.
5. Bùi Hữu Hoàng. Hiệu quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày–tá tràng. Y Học TP Hồ Chí Minh. 2011;Tập 15(Phụ bản của Số 1 ):303-307.
6. Nguyễn Cẩm Tú PTNT, Nguyễn Anh Tuấn. Viêm loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng, nội soi và hiệu quả tiệt khuẩn của phác đồ OAC. Y Học TP Hồ Chí Minh. 2011;Tập 15(Phụ bản của Số 1 ):294-301.
7. Trần Văn Huy LMT. Efficacy of sequencial therapy (RA-RCT) in Helicobacter pylori eradication in patients with chronic gastritis. Tạp chí Y dược học. 2013;Số 4:24-30.
8. Hoàng Trọng Thảng PPA. Hiệu quả của phác đồ lai (EA-EACT) trong 14 ngày trong điều trị Loét tá tràng có Helicobacter pylori. Tạp chí Khoa học Tiêu Hóa Việt Nam. 2018;Tập IX(Số 52):3239-3245.
9. Trần Thị Khánh Tường. Hiệu quả điều trị của phác đồ 4 thuốc có bismuth trong điều trị nhiễm Helicobacter pylori. Tạp chí Y dược học. 2017;Tập 7(Số 3):29-34.
10. Tran Thi Khanh Tuong HQH, Tong Nguyen Diem Hong, Nguyen Thi Anh Đao, Ngo Thi Thanh Quyt. Bismuth quadruple therapy versus levofloxacin triple therapy for first-line helicobacter pylori eradication treatment: multicenter study. Medical science. 2020;24(104)
11. Nguyễn Thị Nhã Đoan. Hiệu quả phác đồ bộ ba chứa Levofloxacin kết hợp với Bismuth trong tiệt trừ Helicobacter pylori. Tạp chí Khoa học Tiêu Hóa Việt Nam. 2018;Tập IX(Số 53):3294-3299.
12. Tran Thi Khanh Tuong. The Eradication Rate of Levofloxacin containing Quadruple therapy for the First-Line treatment of Helicobacter Pylori. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research. 2020;Volume 27(1):20494-20496.

Tác giả: PGS.TS.Bùi Hữu Hoàng