TAF có phải là sự lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân Viêm gan B mạn?

TAF có phải là sự lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân Viêm gan B mạn?

Việc điều trị viêm gan B mạn tính nhằm mục đích ngăn ngừa tiến triển xơ hóa gan, xơ gan mất bù, ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC) và các bệnh lý tử vong liên quan tới viêm gan virus B. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong nhiều thập kỷ qua nhưng mục tiêu loại trừ hoàn toàn cccDNA và HBVDNA tích hợp vào tế bào gan vẫn chưa đạt được cho tới thời điểm hiện tại. Thay vào đó việc điều trị khỏi bệnh về mặt chức năng khi đạt tiêu chuẩn mất HBsAg, HBVDNA và chuyển đổi huyết thanh HBsAb.

Quyết định điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn dựa trên đánh giá về mặt lâm sàng và nguy cơ tiến triển của bệnh. Tất các các hướng dẫn hiện tại đều khuyến nghị điều trị bệnh nhân khi có bằng chứng suy gan cấp, xơ gan mất bù hoặc một đợt cấp nặng của viêm gan B mạn tính. Đối với những bệnh nhân chưa tiến triển xơ gan, quyết định điều trị dựa vào sự hiện diện hoặc vắng mặt của HBeAg, nồng độ HBVDNA và mức độ tăng alanin aminotransferase (ALT). Các giá trị giới hạn để quyết định điều trị của các hướng dẫn có khác nhau (bảng 1). Đáng chú ý nhất là Hiệp hội gan mật Hoa Kỳ (AASL) khuyến nghị sử dụng mức giới hạn trên bình thường (ULN) cho ALT là 35U/L cho nam và 25U/L cho nữ, có thể khác với ULN ở từng địa phương và phòng thí nghiệm. EASL và APASL vẫn giữ mức ULN 40U/L. Các yếu tố bổ sung: tuổi, tiền sử gia đình có người có HCC, rủi ro nghề nghiệp, kế hoạch lập gia đình và sở thích cá nhân cũng nên được cân nhắc tùy từng cá thể và có chỉ định hợp lý tùy thuộc vào điều kiện kinh tế và đặc điểm bệnh học của mỗi quốc gia.

Bảng 1: Chỉ định điều trị Viêm gan B mạn (đối với các trường hợp thông thường)

HBeAg dương tính HBeAg âm tính
HBV DNA, IU/ml ALT Tình trạng gan HBV DNA, IU/ml ALT Tình trạng gan
AASLD (2018) >20.000 ≥2xULN N/A ≥2000 ≥2xULN N/A
(+) N/A Xơ gan (+) N/A Xơ gan
EASL (2017) >2000 >ULN Viêm mức độ vừa phải hoặc xơ hóa >2000 > ULN Viêm mức độ vừa phải hoặc xơ hóa
>20.000 >2xULN N/A >20.000 >2xULN N/A
(+) N/A Xơ gan (+) N/A Xơ gan
APASL (2016) >20.000 >2xULN N/A >2000 >2xULN N/A
>2000 N/A Xơ gan còn bù >2000 N/A Xơ gan còn bù
(+) >2xULN (+) >2xULN
(+) N/A Xơ gan mất bù (+) N/A Xơ gan mất bù
Bộ Y tế (2019)

 

≥20.000 >2ULN Và/hoặc xơ hóa F ≥ 2 >2000 >2ULN Và/hoặc xơ hóa F ≥ 2
(+) N/A Xơ gan (+) N/A Xơ gan

ULN (AASLD: 35 U/L với nam giới và 25 U/L với nữ giới; EASL và APASL: 40 U/L).

Viết tắt: APASL, Asian Pacific Association for the Study of the Liver; EASL, European Association for the Study of the Liver; N/A, Not Applicable;

Hiện nay có 2 liệu pháp kháng virus được phê chuẩn trong điều trị viêm gan B mạn: interferon (IFN) và nucleos(t)ide analogues (NAs) (Bảng 2).

Bảng 2: Thuốc điều trị viêm gan vi rút B – Bộ Y Tế 2019

Tên thuốc Liều người lớn Liều trẻ em Tác dụng phụ
Tenofovir disoproxil fumarate* (TDF)

 

– 300 mg/ngày

– Đối với người có suy thận: điều chỉnh liều theo mức lọc cầu thận

≥ 12 tuổi và cân nặng ≥ 35 kg liều lượng như người lớn Bệnh thận, hội chứng Fanconi, hội chứng loãng xương, nhiễm toan lactic

 

Entecavir (ETV)

 

– 0,5 mg/ngày.
(1 mg/ngày nếu người bệnh từng sử dụng lamivudine hoặc có xơ gan mất bù)
– Đối với người có suy thận: điều chỉnh liều theo mức lọc cầu thận
Trẻ ≥ 2 tuổi: tính liều theo cân nặng:
– 10-11 kg:  0,15 mg (3 mL)
-> 11-14 kg: 0,2 mg (4 mL)
-> 14-17 kg: 0,25 mg (5 mL)
-> 17-20 kg: 0,3 mg (6 mL)
-> 20-23 kg: 0,35 mg (7 mL)
-> 23-26 kg: 0,4 mg (8 mL)
-> 26-30 kg: 0,45 mg (9 mL)
-> 30kg: 0,5 mg (10 mL dung dịch uống hoặc 1 viên 0,5 mg)
Nhiễm toan lactic

 

Tenofovir alafenamide** (TAF) – 25mg/ngày
– Không cần giảm liều đối với các trường hợp suy thận nhẹ, vừa và nặng, hoặc chạy thận
Trẻ ≥ 12 tuổi: liều như người lớn* Nhiễm toan lactic, không chỉ định cho trường hợp xơ gan mất bù
Peg-IFN-a-2a (người lớn)* * *

IFN-a-2b (trẻ em)

 

180 µg/tuần Trẻ ≥ 1 tuổi: 6 triệu đơn vị/m2 x 3 lần/tuần Các triệu chứng giả cúm, mệt mỏi, rối loạn tâm thần, giảm bạch cầu, rối loạn miễn dịch ở người lớn, chán ăn và sụt cân.

* TDF có thể được chỉ định điều trị cho phụ nữ có thai, trẻ  ≥ 3 tuổi và đồng nhiễm HBV/HIV, liều dùng theo liều lượng khuyến cáo dành cho trẻ nhiễm HIV.

* TAF chưa khuyến cáo cho phụ nữ mang thai, được lựa chọn ưu tiên trong các trường hợp: người bệnh > 60 tuổi, loãng xương, suy thận với creatinin clearence (CrCl)  ≥ 15ml/phút, chạy thận nhân tạo với CrCl < 15ml/phút.

* * * Có thể xem xét chỉ định cho người bệnh muốn điều trị trong thời gian ngắn hạn; người bệnh động nhiễm HDV; hoặc người bệnh có tải lượng vị rút thấp và ALT tăng cao, không muốn điều trị dài hạn bằng NAs.

Liệu pháp sử dụng IFN-α là phương pháp đầu tiên được chấp thuận cho điều trị viêm gan B mạn. Cơ chế tác dụng của IFN thông qua ức chế quá trình phiên mã RNA từ tiền gen của HBV, giảm cccDNA, tăng cường đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và thanh thải các tế bào gan nhiễm virus. Pegylated (PEG) IFN-α được ưu tiên sử dụng hơn IFN-α tiêu chuẩn do thời gian bán thải kéo dài hơn, tần suất sử dụng ít hơn và hiệu quả bền vững hơn. So với các thuốc NA, ưu điểm của IFN là: thời gian điều trị hữu hạn, tỷ lệ đáp ứng bền vững và mất HBsAg,HBeAg cao hơn, đặc biệt là HBV genotype A. Tuy nhiên, liệu pháp IFN lại kém hiệu quản hơn trong việc ngăn chặn sự nhân lên của virus so với các thuốc NA, thuốc sử dụng đường tiêm gây nhiều bất tiện, chống chỉ định cho PNCT, xơ gan mất bù hoặc đợt cấp nặng của viêm gan B mạn. Hơn thế, tác dụng không mong muốn của IFN khá lớn bao gồm các triệu chứng của suy tủy, rối loạn tâm thần, tăng độ trầm trọng của trầm cảm và lộ diện các bệnh lý tự miễn. Đó là lý do IFN hiện nay IFN không được sử dụng rộng rãi trong điều trị HBV.

Các thuốc NA nhắm tới enzyme phiên mã ngược polymerase của virus và là nhóm thuốc duy nhất được chấp thuận có tác dụng ngăn lan tràn virus qua tế bào gan lành từ đó ngăn nguồn cung cấp cccDNA vào lại nhân tế bào. Nhóm này gồm có lamivudine (LAM), telbivudine, entecavir (ETV), adefovir dipivoxil (ADV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF) và thuốc được chấp thuận gần đây tenofovir alafenamide fumarate (TAF). Ưu điểm của nhóm thuốc NA là dùng đường uống, tác dụng phụ không đáng kể, có thể sử dụng trên nhóm bệnh nhân xơ gan mất bù hoặc suy gan cấp, do đó ngày nay được ưu tiên sử dụng hơn so với PEG-IFN. Tuy nhiên nhóm thuốc này cũng có nhược điểm khi yêu cầu trị liệu vô thời hạn ở nhiều trường hợp dẫn tới tăng chi phí, rủi ro do không tuân thủ điều trị có thể dẫn tới kháng thuốc và các tác dụng phụ.

ETV và TDF là hai thuốc có hiệu lực mạnh và hàng rào kháng thuốc thấp so với các thuốc NA khác, do đó được lựa chọn đầu tay trong điều trị. Do đề kháng chéo giữa ETV và LAM nên ETV không được ưu tiên sử dụng đầu tiên cho những bệnh nhân đã từng dùng LAM trước đó. Tỷ lệ kháng ETV có thể tăng tới 51% sau 5 năm điều trị trên bệnh nhân đã kháng LAM trước đó, so với 1,2% ở những bệnh nhân chưa từng điều trị. TDF được phê duyệt điều trị VGB mạn từ 2008, hiện chưa có bằng chứng kháng thuốc trong nhiều năm sử dụng, hiệu quả ức chế virus mạnh mẽ, được ưu tiên sử dụng đầu tay trong các trường hợp kháng LAM hoặc ETV. Gần đây một vài thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chỉ ra việc sử dụng đơn trị liệu TDF cho hiệu quả tương tự với phác đồ phối phối hợp TDF và ETV trên nhóm HBV kháng thuốc. Tuy nhiên việc sử dụng TDF kéo dài có thể tiến triển suy chức năng thận, giảm mật độ khoáng xương và hội chứng giống Fanconi.

TAF là thuốc mới nhất được phê duyệt trong nhóm NAs, đây là tiền chết của tenofovir, có tính ổn định trong huyết tương cao hơn TDF do đó đạt hiệu quả phân phối tới các tế bào đích với liều thấp hơn đáng kể. Với liều 25mg TAF cho phép đạt nồng độ TDF trong huyết tương khoảng 90%, tương tự với 300mg của TDF. Như vậy với liều thấp hơn nhưng cho đạt kết quả tương tự và an toàn hơn. Gần đây, hai trung tâm nghiên cứu so sánh mù đôi, so sánh hiệu quả điều trị của TAF và TDF trên bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg âm tính và HBeAg dương tính đều thấy rằng khả năng ngăn chặn sự nhân lên của virus và bình thường hóa ALT của 2 thuốc không có sự khác biệt (bảng 3), TAF cho hiệu quả tốt hơn đáng kể về đo tỷ trọng độ khoáng xương và chức năng thận sau 48 tuần điều trị. Hơn nữa nhóm bệnh nhân được chuyển từ TDF sang TAF từ tuần điều trị 96 cho thấy có sự cải thiện độ thanh thải creatinin và đo mật độ khoáng xương sau 48 tuần chuyển đổi, kèm theo vẫn duy trì tốt tỷ lệ kiểm soát virus học và ALT bình thường. Tuy nhiên, bệnh nhân xơ gan mất bù hoặc suy thận (MLCT <50ml/phút) không được đánh giá trong các nghiên cứu này, vì vậy TAF chỉ được chấp thuận cho những bệnh nhân xơ gan còn bù (Child-Pugh A). Dẫu vậy, TAF hiện vẫn đang là một trong những lựa chọn đầu tiên cho điều trị viêm gan B mạn.

Bảng 3. Kết quả nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của TDF và TAF trên nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính

HBeAg dương tính HBeAg âm tính
TAF 25mg

(n=581)

TDF 300mg

(n=292)

95% CI p TAF 25mg

(n=285)

TDF 300mg

(n=140)

95% CI p
HBVDNA <29 IU/mL 371 (64%) 195

(67%)

-3.6%(-9.8 – 2.6) 0.25 268 (94%) 130 (93%) 1.8% (-3.6 – 7.2) 0.47
Mất HBeAg 78/565 (14%) 34/285 (12%) 1.8% (-3.0 – 6.5) 0.47 N/A N/A N/A N/A
Chuyển đảo HBeAg 58/565 (10%) 23/285 (12%) 2.1% (-2.0 –6.3) 0.32 N/A N/A N/A N/A
Mất HBsAg 4/576 (1%) 1/288 (<1%) 0.4% (-1.1 – 1.8) 0.52 0 0 0
Chuyển đảo HBsAg 3/576 (1%) 0 0.5% (-0.7 – 1.7) 0.22 0 0 0
ALT bình thường 384/537 (72%) 179/268 (67%) 4.6% (-2.3 – 11.4) 0.18 196/236 (83%) 91/121 (75%) 8.0% (-1.3 – 17.2) 0.076

HBV có vòng đời phức tạp liên quan tới protein của virus và sự đáp ứng miễn dịch với tế bào vật chủ. Các thuốc thế hệ mới đang được xúc tiến nghiên cứu theo hai hướng: theo cơ chế đánh trực tiếp vào virus và thuốc can thiệp hệ thống miễn dịch của cơ thể để thải loại virus. Các thuốc tác động trực tiếp bao gồm: chất ức chế sự xâm nhập của virus qua màng tế bào, ức chế phiên mã ngược, ức chế Rnase H của virus, chất điều biến quá trình lắp ráp capsid, chất ức chế bài tiết HBsAg… Các hợp chất chống virus thông qua yếu tố vật chủ và điều hòa miễn dịch có thuốc ức chế death ligand-1 và chất ức chế thụ thể Toll-like … cũng đang được nghiên cứu thêm.

Tài liệu tham khảo:

1) Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, Ghany MG. Hepatitis B cure: from discovery to regulatory approval. Hepatology 2017;66:1296-1313.

2) Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67:1560-1599.

3) Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Zoulim F, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. JHepatol 2017;67(2):370-398.

4) Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1-98.

5) Martin P, Lau DT, Nguyen MH, Janssen HL, Dieterich DT, Peters MG, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2071-2087.

6) Tong MJ, Hsien C, Hsu L, Sun HE, Blatt LM. Treatment recommendations for chronic hepatitis B: an evaluation of current guidelines based on a natural history study in the United States. Hepatology 2008;48:1070-1078.

7) Konerman MA, Lok AS. Interferon treatment for hepatitis B. Clin Liver Dis 2016;20:645-665.

8) Pei Y, Wang C, Yan SF, Liu G. Past, current, and future developments of therapeutic agents for treatment of chronic hepatitis B infection. JMed Chem 2017;60:6461-6479.

9) Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, Levine SM, Pokornowski KA, Walsh AM, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:902-911.

10) Lim YS. Management of antiviral resistance in chronic hepatitis B. Gut Liver 2017;11:189-195.

11) Chan HLY, Fung S, Seto WK, Chuang WL, Chen CY, Kim HJ, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-195.

12) Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HLY, Chuang WL, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196- 206.

13) Pan CQ, Brunetto MR, Hui AJ, Mehta R, Flaherty JF, Suri V, et al. Improved bone and renal safety at 1 year after switching from tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF): results from 2 phase 3 studies in HBeAg-positive and HBeAgnegative patients with chronic hepatitis B (CHB). Poster 904 presented at: 2017 AASLD Liver Meeting; October 20-24, 2017; Washington, DC.

BS. ĐỚI NGỌC ANH
BSNT Truyền Nhiễm, Khoa Viêm Gan
Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương