Định nghĩa: “occult hepatitis B infection – OBI” – viêm gan B thể ẩn là tình trạng có HBVDNA trong gan, có hoặc không có HBVDNA trong máu, HBsAg huyết thanh âm tính. Cơ chế chính trong OBI là tình trạng cccDNA trong tế bào gan bị ức chế sao chép ngược bởi kiểm soát miễn dịch của vật chủ, vì thế HBVDNA trong huyết thanh có thể không được phát hiện hoặc có ở mức thấp <200IU/ml, sự phát hiện này cũng không liên tục.
Xét nghiệm huyết thanh trong OBI
Dường như mọi xét nghiệm để đánh giá OBI đều phá vỡ mọi quy tắc để phát hiện viêm gan B mạn trước đây. Bởi vì hoàn toàn bệnh nhân có anti HBs và Anti HBc âm tính thì vẫn có thể là OBI, đây thật sự là thách thức với các nhà lâm sàng để sàng lọc và chẩn đoán bệnh. Xuất phát điểm từ các trường hợp xơ gan và HCC không rõ căn nguyên các nhà nghiên cứu đã thấy trong OBI có tới 20% các trường hợp âm tính cả anti-HBs và anti-HBc, chỉ 80% các trường hợp còn lại có dương tính anti-HBs và/hoặc anti-HBc.
Con đường nào dẫn tới viêm gan B thể ẩn
1. Nhóm BN hay gặp nhất là nhóm CHB đã đạt được thanh thải HBsAg trong nhiều năm trước, hoặc nhóm viêm gan B tự khỏi trong giai đoạn cấp. Đây là những trường hợp vẫn tồn tại cccDNA trong tế bào gan, đã có kiểm soát miễn dịch mạnh mẽ, tuy nhiên vì một lý do nào đó (đặc biệt có tác động ức chế miễn dịch) có thể xuất hiện tái hoạt viêm gan B)
2. Nhóm bệnh nhân có đột biến pre-S/S hoặc đột biến trốn thoát HBsAg. Nhóm này hiện vẫn đang tranh cãi có nên xếp vào OBI không do mức HBVDNA trong nhóm này thường cao như trong nhóm CHB.
3. Nhóm trẻ em sinh ra từ những bà mẹ có HBsAg (+) đã được tiêm phòng vaccin ngay sau sinh. Những đứa trẻ này thường có anti-HBs (+), anti-HBc không hoạt động, cùng với đột biến pre-S/S, HBVDNA thường cao trong huyết thanh. Nhóm này vẫn còn là giả thuyết và cần thêm nhiều nghiên cứu trong tương lai.
Dịch tễ học
Tỷ lệ OBI trên toàn thế giới khác nhau giữa các quần thể bệnh nhân và thường cao hơn ở những khu vực có lưu hành viêm gan B như châu Á và châu Mỹ La tinh.
Trong một nghiên cứu phân tích của G.Raimondo đã đưa ra tỷ lệ sau
| Nhóm đồng nhiễm HIV | 10-45% |
| Nhóm đồng nhiễm HCV | 22-73% |
| Nhóm có bệnh gan mạn tính không rõ căn nguyên | 5-40% |
| Nhóm người hiến máu khỏe mạnh | ??? |
| Nhóm có TCMT | 45% |
| Nhóm bệnh Thalassemia và máu khó đông | 5-51% |
| Chạy thận nhân tạo | 0-58% |
| Nhóm ghép gan | 42-64% |
| Nhóm không có tiền sử bệnh gan không rõ ràng | 1-34% |
Lý do có sự chênh lệch này do khác nhau về đặc điểm mỗi quần thể từ vị trí đại lý, yếu tố nhân khẩu học, tình trạng tiêm chủng ở mỗi quốc gia, phản ứng của vật chủ, các yếu tố nguy cơ (nhóm TCMT, nhóm cần phải truyền máu và tải lượng virus), mức độ của bệnh gan (như xơ gan, ALT tăng cao…) và đồng nhiễm HCV hoặc HIV.
Đặc điểm virus học và đáp ứng miễn dịch trong OBI
OBI được đặc trưng bởi tình trạng tồn tại dai dẳng HBV cccDNA trong tế bào gan trong khi HBsAg âm tính. Đây là kết quả của đáp ứng virus của cơ thể vật chủ và đôtk biến gen, tuy nhiên nhiều nghiên cứu đã chỉ ra vai trò chính lại nghiêng về phía đáp ứng virus của cơ thể vật chủ.
Một số nghiên cứu đã chỉ ra trong nhóm bệnh nhân OBI có tỷ lệ cao đột biến vùng preS/S hơn là những bệnh nhân viêm gan B mạn (CHB) dẫn đến giảm tính kháng nguyên để phát hiện HBsAg hoặc suy giảm sản xuất hoặc bài tiết HBsAg. Các đột biến ở vùng tiền S1 cũng có thể làm thay đổi tế bào B và T dẫn đến ảnh hưởng hệ thống miễn dịch, tuy nhiên HBVDNA vẫn được phân lập từ các cá thể OBI trên in vitro chứng tỏ khả năng sao chép HBVDNA vậy nên OBI vẫn có thể lây truyền qua truyền máu hoặc cấy ghép nội tạng. Ngoài ra sự tái hoạt HBV cũng thường thấy ở những bệnh nhân OBI có sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch.
Mối liên quan giữa OBI và HCC
Giả thuyết cho rằng kể cả khi bệnh nhân viêm gan B mạn (CHB) đã thanh thải HBsAg thì vẫn không loại trừ hoàn toàn nguy cơ xuất hiện HCC. Một nghiên cứu cho thấy có 2,34% (7/298) trường hợp đã thanh thải HBsAg có tiến triển HCC theo dõi trong thời gian trung bình là 9 năm, phụ thuộc vào giới tính, độ tuổi và thời điểm có thanh thải HBsAg. Hơn nữa khi sinh thiết gan của BN HCC này vẫn thấy tồn tại bộ gen HBV và HBx mRNA chứng tỏ sự sao chép và tồn tại dai dẳng của virus.
Trong một nghiên cứu hồi cứu trên nhóm bệnh nhân ở châu Á và châu Âu bị HCC không rõ căn nguyên thì tới 60-70% số đó có phát hiện OBI trong mô gan. Trong một nghiên cứu tiến cứu tại Nhật theo dõi 82 bệnh nhân xơ gan không rõ căn nguyên trong thời gian trung bình 5,8 năm, tiến triển ung thư gan sau 5 năm là 13,5% và sau 10 năm là 24,6%. Trong đó, tỷ lệ tiến triển ung thư gan ở nhóm có DNA dương tính và nhóm DNA âm tính lần lượt sau 5 năm năm là 27% và 11,8%; sau 10 năm là 100% và 17,6% (p=0,0078). Phân tích đa biến cho thấy OBI là một yếu tố nguy cơ độc lập tới tiến triển ung thư hóa ở bệnh nhân xơ gan. Trong nghiên cứu meta-analysis 16 nghiên cứu gồm 3256 cá thể, hồi cứu (n=8) và tiến cứu (n=8) chỉ ra nguy cơ tiến triển HCC trên đối tượng OBI là tăng lần lượt với OR=6 và 2,86).
Cơ chế bệnh sinh tiến triển HCC trong nhóm OBI
HBV gây HCC thông qua cơ chế di truyền trực tiếp và gián tiếp
(a) Khả năng tích hợp HNA của virus vào gen vật chủ
(b) sản xuất các protein tiềm ẩn khả năng biến đổi
(c) tiến triển viêm hoại tử dần tiến triển xơ hóa gan, đây là yếu tố quan trọng trong sự hình thành HCC sau này.
Sàng lọc và tiếp cận chẩn đoán OBI
Quyết định sàng lọc chẩn đoán OBI được đề xuất trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ tiến triển bệnh gan hoặc tái hoạt HBV, bao gồm các trường hợp xơ gan không rõ căn nguyên, HCC không rõ căn nguyên, đồng nghiễm HCV và HIV, người hiến tạng và nhóm bệnh nhân chuẩn bị điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch.
Tài liệu tham khảo:
[1] Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T, Levrero M, Zoulim F, Lok AS, et al.
Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis
B virus infection. J Hepatol 2019;71:397–408.
[2] Hollinger FB. Hepatitis B virus infection and transfusion medicine: science
and the occult. Transfusion 2008;48:1001–1026.
[3] Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis
2002;2:479–486.
[4] Mulrooney-Cousins PM, Michalak TI. Asymptomatic hepadnaviral
persistence and its consequences in the woodchuck model of
occult hepatitis B virus infection. J Clin Transl Hepatol 2015;3:211–219.
[5] Michalak TI, Pardoe IU, Coffin CS, Churchill ND, Freake DS, Smith P, et al.
Occult lifelong persistence of infectious hepadnavirus and residual liver
inflammation in woodchucks convalescent from acute viral hepatitis.
Hepatology 1999;29:928–938.
[6] Blackberg J, Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute selflimited
infection persisting for 30 years without sequence variation.
J Hepatol 2000;33:992–997.
[7] Chen BF. Hepatitis B virus pre-S/S variants in liver diseases. World J
Gastroenterol 2018;24:1507–1520.
[8] Su H, Zhang Y, Xu D, Wang B, Zhang L, Li D, et al. Occult hepatitis B virus
infection in anti-HBs-positive infants born to HBsAg-positive mothers in
China. PLoS One 2013;8:e70768.
[9] Mu SC, Lin YM, Jow GM, Chen BF. Occult hepatitis B virus infection
in hepatitis B vaccinated children in Taiwan. J Hepatol 2009;50:
264–272.
[10] Shahmoradi S, Yahyapour Y, Mahmoodi M, Alavian SM, Fazeli Z,
Jazayeri SM. High prevalence of occult hepatitis B virus infection in
children born to HBsAg-positive mothers despite prophylaxis with
hepatitis B vaccination and HBIG. J Hepatol 2012;57:515–521
BS. ĐỚI NGỌC ANH
BSNT Truyền Nhiễm, Khoa Viêm Gan
Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương